Дефицит лизосомной кислой липазы (ДЛКЛ) - это редкое хроническое жизнеугрожающее заболевание. До недавнего времени лишь немногие специалисты в мире и России знали об этом заболевании, как о болезни Вольмана или болезни накопления эфиров холестерина (БНЭХ). В настоящее время доказано, что причинами болезни Вольмана и БНЭХ является недостаточность фермента лизосомная кислая липаза (ЛКЛ), участвующего в метаболизме жиров в клетках. Поэтому эти два заболевания теперь рассматриваются, как две формы одной патологии – дефицита лизосомной кислой липазы, или сокращенно, ДЛКЛ. Несколько лет назад у пациентов с ДЛКЛ появилась надежда не только на выживание, но и здоровую полноценную жизнь. Во многих странах, в том числе и Европе, США и Японии, был одобрен единственный препарат для патогенетической ферментозаместительной терапии ДЛКЛ – себелипаза альфа.

Механизм заболевания

При ДЛКЛ фермент лизосомная кислая липаза (ЛКЛ) в значительной степени или полностью не активен, что приводит к накоплению в клеточных органеллах, лизосомах (лизосомы принимают участие в разрушении различных молекул, в том числе и жиров), триглицеридов и эфиров холестерина. В норме триглицериды и эфиры холестерина разрушаются в лизосомах, а образующиеся жирные кислоты и холестерин усваиваются организмом до более простых молекул для строительства новых клеток и для пополнения энергии. У пациентов с ДЛКЛ из-за недостатка активности ЛКЛ клетки настолько переполняются лизосомами с неразрушенными молекулами, что они перестают выполнять свои функции. Больше всего таких нефункционирующих клеток находится в печени, селезенке, стенках кровеносных сосудов, надпочечниках, но поражаются также и другие органы и ткани. Со временем, например, печень, значительно увеличивается в размерах, перестает функционировать, после чего орган зарастает соединительной тканью с переходом в цирроз. А повышение уровня холестерина в крови сопряжено с повышенным риском заболеваний сердца, а также рядом других заболеваний, вызванных нарушением проходимости артерий.

Точное значение распространенности ДЛКЛ конца неизвестно и вариабельно в связи с факторами этнической принадлежности и географического расположения. В исследованиях были выявлены различные значения распространенности, включая 1:40 000 и 1:300 000. Распространенность сложно установить из-за недостаточной осведомленности о ДЛКЛ среди врачей. Известны наиболее частые мутации в гене LIPA, которые приводят к заболеванию. ДЛКЛ наследуется аутосомно-рецессивным путем, это значит, что родители пациента имеют по одной мутации, а ребенок с ДЛКЛ получает обе. В Европе значение распространенности ДЛКЛ обозначается как 1:130000. В России предполагаемая распространенность 1:100000-1:150000.

Впервые описанные М. Вольманом как отдельные заболевания, болезнь Вольмана (в 1956 году) и болезнь накопления эфиров холестерина (в 1963 году), в настоящее время рассматриваются как клинические формы ДЛКЛ. Возраст начала заболевания и темпы его прогрессирования в значительной степени вариабельны и могут быть связаны с природой, лежащих в основе мутаций. При ранней форме ДЛКЛ (болезни Вольмана)  у младенцев возникают глубокие нарушения роста и развития, фиброз печени, цирроз; медиана возраста смерти составила 3,7 месяцев. При поздней форме ДЛКЛ (БНЭХ) у детей и взрослых наблюдается сочетание дислипидемии (нарушение баланса липидов в организме), гепатомегалии (увеличение печени), повышения уровня трансаминаз (ферментов, уровень которых повышается при заболеваниях печени) и микровезикулярного стеатоза (накопления жировых капель в клетках печени). У детей и взрослых с ДЛКЛ на протяжении 3 лет после начала симптомов приблизительно в 50 % случаев наблюдается прогрессирование в фиброз, цирроз или возникает необходимость в проведении трансплантации печени. Начиная с детского возраста, могут проявляться нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы, обусловленные ранним атеросклерозом.

Диагноз ДЛКЛ может быть заподозрен при наличии изменений со стороны печени (гепатомегалии, повышения активности трансаминаз, признаков стеатоза) и нарушения липидного профиля. Сложность диагностики заключается в отсутствии или немногочисленности жалоб пациента, несмотря на прогрессирование патологического процесса в печени и других органах. Во многих случаях ДЛКЛ находят случайно при обнаружении изменений в биохимическом анализе крови или ультразвуковом исследовании печени. Тем не менее, различные органы, в большей степени печень, теряют свою функциональность. В связи с тем, что организм может некоторое время функционировать даже с небольшой частью печени, некоторые больные ДЛКЛ узнают о своем диагнозе, имея последние стадии цирроза, когда любое стрессовое состояние может закончиться полной потерей функционирования печени или даже смертью пациента.

Диагностика ДЛКЛ        

Врачи на основании клинических симптомов могут заподозрить болезнь. Затем проводятся лабораторные тесты и инструментальное исследование. Диагноз ДЛКЛ подтверждается на основании обнаружения значительного дефицита активности фермента. Активность ЛКЛ оценивается путем определения активности фермента в сухих пятнах крови на фильтрах. Такой способ определения практически однозначно указывает на ДЛКЛ, так как у больных активность ЛКЛ снижена в десятки и сотни раз, а иногда, при тяжелых формах, вовсе отсутствует. Неизвестно больше никаких других состояний, когда активность ЛКЛ настолько низкая. Анализ крови на ЛКЛ может выступать в качестве инструмента в программах скрининга и крупных популяционных исследованиях ДЛКЛ, а также может быть адаптирован для скрининга новорожденных. ДНК-диагностика для обнаружения мутации гена LIPA является дополнительным методом исследования, так как стандартными методами исследований мутация в гене LIPA не всегда выявляются. При этом некоторые пациенты имеют тяжелые клинические симптомы и существенную недостаточность ЛКЛ.

Проявления ДЛКЛ могут быть приняты за симптомы других болезней накопления веществ. Например, такие болезни, как неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), болезнь Гоше, Нимана Пика тип С, Вильсона-Коновалова, тирозинемия, гепатиты и циррозы неясной этиологии и другие заболевания имеют сходные симптомы. Поэтому при диагностике данных заболеваний обязательно необходимо исключить ДЛКЛ путем проведения измерения активности ЛКЛ в пятнах крови. Такая диагностика уже доступна и успешно функционирует в России в московском Медико-генетическом научном центре (МГНЦ) и Научном центре здоровья детей  (НЦЗД).   

Лечение

На сегодняшний день жизнеспасающей признана единственная патогенетическая ферментзаместительная терапия себелипазой альфа —  рекомбинантной лизосомной кислой липазой. В такой форме ЛКЛ проникает непосредственно в лизосомы клеток, где замещает нефункционирующий фермент пациента. В ряде клинических исследований высоко уровня доказательности продемонстрировано, что на фоне лечения себелипазой альфа происходит улучшение по многим параметрам заболевания, в том числе, нормализация биохимических показателей, уменьшение объема жира в печени, нормализация липидограммы и улучшения выживаемости у младенцев с тяжелыми формами заболевания.

Препарат себелипаза альфа изучен и продолжает изучаться в международных и российских клинических исследованиях. В России в клинических исследованиях принимают участие 5 детей с ДЛКЛ и получают терапию себелиазой альфа на протяжении более 2 лет. Препарат себелипаза альфа разрешен к применению во многих странах, в том числе Европе (EMA), США (FDA), Японии и других. В 2015 году препарат подан на регистрацию в Министерство Здравоохранения Российской Федерации

 

Литература

1. Reiner Ž, et al. Atherosclerosis. 2014;235(1):21-30.

2. Scott SA, et al. Hepatology. 2013;58(3):958-965.

3.Muntoni S, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(8):1866-1868.

4. F.Baratta et al. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 28014–28021.

5. Bernstein DL, et al. J Hepatol. 2013;58(6):1230-1243.

6. Jones S, et al. Poster presented at: Lysosomal Disease Network WORLD Symposium; February 11-13, 2014; San Diego, California.

7. Jones SA, et al. Mol Genet Metab. 2014;111:S57-S8. 8. Shirley M. Drugs (2015) 75:1935-1940