Гипофосфатазия (ГФФ) представляет собой прогрессирующее наследственное метаболическое заболевание, вызванное дефицитом щелочной фосфатазы, который возникает из-за мутации в гене, кодирующем неспецифический тканевой изофермент щелочной фосфатазы. (НТИЩФ). Дефицит активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови ведет к гипоминерализации, обширным нарушениям со стороны костей скелета и другим полиорганным осложнениям. Заболевание может возникнуть в любой момент от внутриутробного до взрослого возраста, а его тяжесть лежит в диапазоне от внутриутробной смерти до длительной нетрудоспособности (инвалидности) во взрослом состоянии. Наиболее тяжелые случаи наблюдаются при возникновении заболевания у плода и в младенческом возрасте; в таких ситуациях смертность может составлять вплоть до 50%. Гипофосфатазия является редким заболеванием, и пациентам могут ставиться ошибочные диагнозы, такие как, например, незавершенный остеогенез. Дифференцирующей биохимической отличительной чертой этого заболевания выступает низкая активность щелочной фосфатазы. Диагноз гипофосфатазии должен подозреваться у любого пациента, у которого возникает данный дефицит, особенно в сочетании со скелетными проявлениями или неврологическими (судороги, краниосиностоз), почечными (гиперкальциемия, гиперкальциурия, нефрокальциноз), мышечными (миопатия) или стоматологическими патологиями (раннее выпадение молочных зубов или нарушение роста зубов).

Первое описание случая гипофосфатазии в литературе приписывается Б. Чауну, который описал случай сибсов Уэлш, умерших от заболевания, тогда названного “почечным рахитом” (1). Данное описание в настоящий момент считается соответствующим ГФФ. Следующее описание случая гипофосфатазии было сделано Дж. Рэтбун в 1948 году (1). В те годы об этой патологии мало что было известно, кроме ее связи с тяжелым рахитом, потерей веса и судорогами (2).

С тех пор исследователи всего мира значительно расширили наши знания об этом сложном генетическом заболевании. К настоящему времени установлено, что гипофосфатазия представляет собой наследственное нарушение метаболизма костной ткани, вызванное инактивирующей мутацией (мутациями) гена, кодирующего НТИЩФ. Этот изофермент обладает значительным влиянием на процесс минерализации костей путем преципитации кальция и неорганического фосфата (НФ) в виде кристаллов гидроксиапатита в везикулах костного матрикса. Дефицит НТИЩФ связан с нарушениями со стороны костной ткани и полиорганными осложнениями, наблюдаемыми при гипофосфатазии (3).

Мутации с утратой функции, являющиеся причиной дефицита НТИЩФ, ведут к внеклеточному накоплению нескольких фосфорилированных субстратов НТИЩФ. Один из субстратов, неорганический пирофосфат (НПФ), ингибирует минерализацию костей путем блокирования формирования кристаллов гидроксиапатита. Другие субстраты НТИЩФ, уровни которых тоже поднимаются у пациентов с ГФФ, включают пиридоксаль-5´-фосфат (ПЛФ), основную циркулирующую форму витамина B6, и фосфоэтаноламин (ФЭА). НТИЩФ гидролизует ПЛФ, позволяя пиридоксалю проникнуть через гематоэнцефалический барьер, после чего он восстанавливается в ПЛФ. ПЛФ играет важную роль как кофермент декарбоксилазы глутаминовой кислоты, фермента, отвечающего за синтез гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Накопление ПЛФ в системном кровотоке вызывает дефицит витамина B6 в центральной нервной системе, что может привести к судорогам (4) НПФ состоит из двух молекул неорганического фосфата (НФ), соединенных гидролизуемой высокоэнергетической эфирной связью (5). Дефицит НТИЩФ не только ведет к внеклеточному накоплению НПФ, но и к снижению уровня НФ и, таким образом, замедлению отложения гидроксиапатита (3). Дополнительно было установлено, что следующие вещества выступают важными регуляторами внеклеточного обмена НПФ и НФ: плазматический мембранный гликопротеин (PC-1), вырабатывающий НПФ из дезоксинуклеотидтрифосфатов (ДНТФ), трансмембранный транспортный поверхностный белок ANKH, человеческий гомолог мышиного белка прогрессирующего анкилоза (Ank), который обеспечивает выход НПФ из клетки, и остеопонтин, который также выступает как ингибитор минерализации костной ткани (4). Кроме того, экспрессия остеопонтина индуцируется внеклеточным НПФ. Таким образом, нарушение функции НТИЩФ влечет за собой масштабные последствия для нормального формирования и минерализации кости.

Гипофосфатазия развивается у женщин и мужчин всех возрастов. После описания случая гипофосфатазии в 1948 году, исследование Фрейзер трех несвязанных семей в г. Торонто показало, что наиболее тяжелые формы этого редкого заболевания возникают в основной популяции с частотой приблизительно 1:100 000 новорожденных (6).

ГФФ следует либо аутосомно-рецессивному, либо аутосомно-доминантному типу наследования; аутосомно-рецессивная ГФФ в целом является более тяжелой (7). Большинство пациентов с ГФФ наследуют свою болезнь аутосомно-рецессивным образом как компаунд-гетерозиготное состояние двух различных мутантных аллелей ГФФ (7). Тогда как аутосомно-рецессивные мутации более часто связаны с летальными формами ГФФ, аутосомно-доминантные варианты могут возникать в различном возрасте (10).

Несмотря на то, что клиническая картина гипофсфатазии обладает широким диапазоном симптомов, время первого клинического проявления заболевания связывают непосредственно с тяжестью самого заболевания. С учетом этого, классификация гипофосфатазии основывается на проявлении первых симптомов заболевания. Выделяют перинатальную (развитие симптомов внутриутробно или при рождении), младенческую (младше 6 месяцев), детскую (6 месяцев – 18 лет) и взрослую (старше 18 лет) формы (8). Отдельно выделяют одонтогипофосфатазию, при которой наблюдаются только проявления со стороны зубов (9).

Клиническая картина

Клинические проявления этого заболевания могут варьироваться в зависимости от характера типа и тяжести признаков и симптомов. В некоторых случаях заболевание протекает настолько тяжело, что наступает внутриутробная смерть плода. Перинатальная гипофосфатазия практически всегда летальна. Около 50% младенцев с диагнозом гипофосфатазия погибают вследствие дыхательной недостаточности (3). У других пациентов скелетные нарушения и/или серьезные осложнения в различных органах проявляются при рождении, вскоре после рождения или позже, в течение жизни, и могут нести с собой значительное функциональное и качественное бремя для пациентов с этим заболеванием. Наиболее распространенные клинические признаки и симптомы приведены в таблице

Перинатальная форма ГФФ	Инфантильная форма ГФФ	Детская форма ГФФ	Взрослая форма ГФФ
Мертвый плод	Рахит	Рахитоподобная болезнь	Переломы/псевдопереломы
Гипоминерализация	Переломы	Скелетные деформации	Остеомаляция
Тяжелые деформации грудной клетки	Легочная недостаточность	Нарушение заживления переломов и их рецидивирование	Хондрокальциноз
Деформации трубчатых костей	Недостаточное питание	Низкая минеральная плотность костной ткани	Остеоартропатия
Костно-хрящевые выросты	Медленная прибавка массы тела	Низкий рост	Псевдоподагра
Рентгенологическое разряжение ткани в метафизах	Снижение прибавки массы тела и отставание в физическом развитии	Слабость мышц	Хроническая мышечная/костная боль
Слабая оссификация эпифизов	Гипотония	Нарушение развития моторики	Выпадение зубов во взрослом возрасте
Переломы	B6-зависимые судороги	Хроническая мышечная/костная боль	Нарушения формирования/прорезывания зубов
Судороги	Нефрокальциноз	Раннее выпадение зубов
Апноэ	Гиперкальциемия/гиперкальциурия
	Преждевременное выпадение молочных зубов
	Краниосиностоз

.

Скелетные проявления ГФФ

Смертность в перинатальный период или у младенцев, чье заболевание проявилось в возрасте до 6 месяцев, обычно наступает в результате глубокой гипоминерализации костей скелета, которая ведет к порокам развития грудной клетки, гипоплазии легких, прогрессирующей деминерализации, легочной и дыхательной недостаточности (9). Рахитоподобная деформация скелета и гипоминерализация являются отличительными чертами ГФФ. Из-за небольшого размера рахитичной грудной клетки может потребоваться продолжительная вспомогательная вентиляция легких и дыхательная поддержка. В недавно проведенном исследовании легочной механики у новорожденных с торакальными нарушениями ГФФ при рождении было обнаружено, что дыхательная работа у них осуществляется преимущественно смещением живота, а не грудной клетки (20). У тяжело пораженных младенцев уже при рождении конечности могут быть укорочены и деформированы. Кроме того, из локтевой или малоберцовой костей могут выступать костно-хрящевые шпоры, прорывая при этом кожу (9). Скелетные проявления у более старших детей могут включать утолщения в области реберно-хрящевых сочленений (рахитические четки), Х- или О-образное искривление ног, увеличение запястий, коленей и лодыжек из-за расширенных метафизов и иногда брахицефалические черепа. Эти пациенты также могут жаловаться на боль в костях и дискомфорт в суставах (скованность, припухлость) (9). У более старших пациентов, проявления со стороны костей скелета могут включать многократные переломы, особенно стрессовые переломы плюсневых костей, псевдопереломы, плохо заживающие переломы, требующие хирургического вмешательства, нетрудоспособность, хондрокальциноз и сильную хроническую боль (3, 13).

Рентгенографические признаки гипофосфатазии

У пациентов с гипофосфатазией наблюдаются характерные рентгенографические нарушения, включающие костно-хрящевые выросты, искривление и укорочение трубчатых костей. Может наблюдаться расширение зон роста, неровность временной зоны кальцификации и расширение метафизов с зонами от разряжения (просветление на рентгенограмме) до остеосклероза (8). Дефекты, описанные как “языки” просветления на рентгенограмме, которые проецируются от зон роста в метафизы, могут помочь отличить гипофосфатазию от других причин рахита и/или метафизарной остеодисплазии (6, 8). Как было отмечено, последствием этих нарушений может являться низкий рост и переломы трубчатых костей. У некоторых пациентов могут выявляться такие рентгенологические явления, как хондрокальциноз, псевдопереломы и псевдоподагра (14).

Остеопения и сниженная минеральная плотность костной ткани (МПКТ) могут быть обнаружены на снимках двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA). Снижение МПКТ может исправиться в подростковом возрасте, но заново возникнуть во взрослом состоянии (9).

Полиорганные осложнения гипофосфатазии

В дополнение к глубоким дефектам костей скелета, наблюдаемым у пациентов с ГФФ, дефицит НТИЩФ и накопление его субстратов также связаны с целым набором полиорганных осложнений. У выживших новорожденных может наблюдаться периодическое апноэ с цианозом и брадикардией, B6-зависимые судороги, необъяснимая лихорадка, миелофтизная анемия, внутричерепное кровоизлияние, раздражительность и пронзительный плач (9).

Неврологические проявления

Одними из самых ранних и тяжелейших симптомов болезни являются судороги новорожденных, возникающие из-за подъема внеклеточного уровня ПЛФ и последующего дефицита пиридоксаля в центральной нервной системе. Изредка первыми у пациентов возникают судороги, еще до того, как заболевание костей скелета становится очевидным (9). Пиридоксин-зависимые судороги, развившиеся у новорожденного, являются плохим прогностическим признаком (15,16). Пациенты с ГФФ также могут демонстрировать “функциональный” краниосиностоз, как результат раннего сращения швов черепа из-за синостоза мягких тканей. В перинатальном периоде перепончатые кости могут кальцифицироваться от центра, создавая впечатление своей разделенности, тогда как на самом деле, они оказываются функционально закрытыми (3, 17). Краниосиностоз может сопровождаться повышенным внутричерепным давлением и отеком диска зрительного нерва, что может потребовать оперативного лечения (18).

Почечные проявления

У некоторых пациентов с ГФФ, особенно у младенцев, первоначальное заболевание костной ткани может выглядеть менее тяжелым, чем биохимические и другие системные нарушения. Тогда как снижение уровня щелочной фосфатазы в костном матриксе блокирует формирование кристаллов гидроксиапатита. Вытекающее из этого снижение потребления кальция костью вместе с последующей деминерализацией может привести к гиперкальциемии и гиперкальциурии (19). У подобных пациентов гиперкальциемия может вызывать раздражительность, апноэ, анорексию, рвоту, полидипсию, полиурию, дегидратацию, запоры, гипотонию и нефрокальциноз. Более старшие пациенты, такие как взрослые с ГФФ, особенно те, у которых заболевание было диагностировано в детстве, также могут иметь почечные нарушения (20, 21).

Мышечные проявления

Слабость мышц или статическая миопатия также связана с ГФФ. В описании случая трех детей с ГФФ, у которых наблюдались слабость мышц, скованность и боль, С. Сешиа и коллеги предположили, что непрогрессирующая проксимальная миопатия может быть важным ранним признаком гипофосфатазии. Эти симптомы по-прежнему сложно объяснимы, но они могут возникать в результате подъема уровня пирофосфата или других пока неизвестных факторов, которые могут ингибировать мышечную функцию (22). Дети с ГФФ могут демонстрировать непрогрессирующую "утиную" (ковыляющую) и замедленную походку (3).

Вследствие нарушения нормального метаболизма кальция и фосфатов может наблюдаться целый ряд других ревматологических состояний, наиболее часто у взрослых пациентов с ГФФ. В частности, отложение пирофосфата кальция дигидрата (ПФКД) может привести к развитию псевдоподагры и/или обызвествляющего периартрита. Более того, у этих пациентов хондрокальциноз может быть визуализирован на рентгеновских снимках (9).

Проявления со стороны челюстно-лицевой системы

Для гипофосфатазии характерны проблемы, связанные с формированием зубов у детей, подростков и взрослых. Преждевременное выпадение молочных (первичных) зубов может быть ранним признаком ГФФ, причем единственным. Может наблюдаться и выпадение зубов без рассасывания корня, сопровождающееся уменьшением высоты альвеолярной кости (особенно нижней челюсти), гипоплазия цемента зуба и расширение полости пульпы зуба и корневых каналов (23). Действительно, такие явления могут оказаться ранним индикатором ГФФ.

Дж. Миллан и коллеги в своей работе продемонстрировали, что дефицит НТИЩФ не только влияет на минерализацию костей и зубов, но также на минерализацию отложений бесклеточного цемента зуба на поверхности зубного корня (24). Позже в работе МакКи и др. ученых было продемонстрировано, что дефекты бесклеточного цемента зуба негативно влияют на прикрепление периодонтальной связки зуба, удерживающей зубы в их костных альвеолах (25). Более того, эти исследователи предполагают, что развитие зубов может являться самым чувствительным процессом развития, зависимым от функции НТИЩФ. При диагностике ГФФ у подростков или взрослых тщательный сбор анамнеза может выявить преждевременное выпадение молочных зубов или раннее выпадение или удаление коренных зубов (9). Если выпадение зубов оказывается единственным найденным признаком, оно описывается как одонтогипофосфатазия (8).

Лабораторная диагностика

Низкий уровень активности фермента щелочной фосфатазы является ключевым индикатором ГФФ. Важно отметить, что нормальные значения уровня щелочной фосфатазы зависят от возраста. При обследовании пациентов лечащий врач должен убедиться, что сообщаемые лабораторией результаты отражают нормальный и аномальный уровни по возрасту конкретного пациента.

Возраст	Подозрение на ГФФ	Норма
<1 мес	0-60	60-320
1-11 мес	0-70	70-350
1-3 года	0-125	125-320
4-6 лет	0-150	150-370
7-9 лет	0-150	150-440
10-11 лет (М)	0-150	150-470
10-11 лет (Ж)	0-150	150-530
12-13 лет (М)	0-160	160-500
12-13 лет (Ж)	0-110	110-525
14-15 лет (М)	0-130	130-530
14-15 лет (Ж)	0-55	55-305
16-19 лет (М)	0-60	60-270
16-19 лет (Ж)	0-40	40-120
>19 лет	0-40	40-120

ГФФ может быть подтверждена, если пациент демонстрирует как низкий уровень щелочной фосфатазы, так и повышенные уровни субстратов НТИЩФ (НПФ, ПЛФ и ФЭА). Подъем уровня ПЛФ в плазме, часто сообщаемый как витамин B6, также наблюдается у пациентов с ГФФ, и выявить его проще. Подъем уровней ФЭА в моче также дает основания предполагать наличие ГФФ, но ему не хватает чувствительности других биохимических маркеров (3). При выявлении низкого уровня щелочной фосфатазы, диагноз ГФФ может быть установлен на основании клинических подозрений, семейного анамнеза и рентгенологических признаков рахита (или остеомаляции у взрослых), а также по подъему уровней субстратов НТИЩФ.

Тем не менее, поскольку необходимо исключить другие причины рахита, ряд лабораторных показателей может помочь в постановке верного диагноза. Главными среди этих показателей являются уровни кальция, фосфора, 25-гидрокси-витамина D и паратиреоидного гормона (ПТГ). В общем случае у пациентов с ГФФ могут наблюдаться нормальные уровни 25-гидрокси-витамина D и паратиреоидного гормона (ПТГ), хотя ПТГ может быть низким у пациентов с гиперкальциемией (22). Гиперкальциемия, гиперкальциурия и гиперфосфатемия более распространены у младенцев с ГФФ по причине нарушенного захвата кальция и НФ плохо минерализующимися костями скелета. Как уже ранее отмечалось, эти расстройства могут привести к рвоте, нефрокальцинозу и, в конечном счете, к нарушению функции почек (9). Иные лабораторные показатели, такие как: уровень билирубина в сыворотке крови, аспартат-аминотрансферазы (АСТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), креатинкиназы и альдолазы, - при ГФФ обычно остаются в пределах нормы (9).

Дифференциальный диагноз

Дифференциальная диагностика гипофосфатазии не представляет затруднений. Диагноз ставится на основании клинической картины, результатов рентгенологических исследований и лабораторных данных. При рассмотрении скелетной формы болезни ГФФ может напоминать другие дисплазии костей скелета и патологии, протекающие с рахитом и/или остеомаляцией. Такие болезни включают рахит вследствие дефицита витамина D, гипофосфатемический рахит, почечную остеодистрофию, клейдокраниальную дисплазию и идиопатический ювенильный остеопороз. Кроме того, пренатальное ультразвуковое исследование может предположить незавершенный остеогенез, кампомелическую дисплазию или иные хондродисплазии (9, 14). По этой причине для врача важно учитывать возможность ГФФ, особенно у пациентов с признаками тяжелой гипоминерализации, переломами, анамнезом нарушения зубочелюстного аппарата и описанными полиорганными осложнениями.

Болезнь	Гипофосфатазия	Рахит	Фосфат диабет	Несовершенный остеогенез
ЩФ в крови	↓	↑	↑	Норма
Пиридоксальфосфат в крови	↑	↓	↓	Норма
Фосфоэтаноламин в моче	↑	↓	↓	Норма
Са/Р	↑или норма	↓	↓	Норма
Паратгормон	↓или норма	↑	↑	Норма
Витамин D	Норма	↓	↑	Норма

Лечение

На сегодняшний день единственной патогенетической терапией гипофосфатазии является фермент-заместительная терапия асфотазой альфа, специфичной рекомбинантной щелочной фосфатазой, при использовании которой было продемонстрировано улучшение по уровням субстратов НТИЩФ, НПФ и ПЛФ, улучшение с точки зрения рентгенологических признаков рахита, улучшение функции и минерализации костей у пациентов.

Многонациональное открытое исследование с участием 11 младенцев и детей (в возрасте менее 36 месяцев) с ГФФ изучало 6-месячный и 12-месячный периоды лечения подкожными инъекциями асфотазы альфа в дозе 1-3 мг/кг три раза в неделю (8). Критерии включения в исследование: симптомы гипофосфатазии, возникшие в возрасте до 6 месяцев, низкий уровень щелочной фосфатазы, высокий уровень ПЛФ в плазме крови, рентгенологические признаки связанной с гипофосфатазией патологии костей скелета, низкая прибавка в весе, рахитическая деформация грудной клетки, дыхательная недостаточность вследствие гипофосфатазии, пиридоксин-зависимые судороги, нетравматические или плохо заживающие переломы, гиперкальциемия, краниосиностоз или нефрокальциноз. Первичными конечными точками являлись безопасность и переносимость и излечение рахита. Из 11 пациентов 10 полностью прошли 6-месячный курс лечения и 9 – 12-месячный (8).

Рентгенограммы оценивались по 7-балльной последовательной шкале общего впечатления от рентгенографических изменений при рахите (RGI-C), а оценка тяжести лежала в диапазоне от тяжелого ухудшения до почти полного излечения. Ответивший на лечение определялся как пациент со средней оценкой RGI-C трех независимых рентгенологов в +2 или более, указывающей на явное излечение рахита. У одного пациента излечение костей стало очевидным уже в неделю 3 и описывалось как экстраординарное в неделю 24. У 9 из 10 пациентов, прошедших 6-месячный курс лечения, оценка RGI-C возросла с момента исходного уровня до недели 24 (90%; 95% доверительный интервал [ДИ], от 55 до 100), и у 8 из 9 пациентов, завершивших 48-недельный период лечения, эта оценка улучшилась (89%; 95% ДИ, от 52 до 100) до соответствия критерию ответа на лечение (8). Более того, у пациента без видимой кости на исходном уровне, не соответствовавшего критерию “ответившего”, тем не менее, было зафиксировано улучшение минерализации через 48 недель.

На исходном уровне у всех пациентов, кроме одного, имелась дыхательная недостаточность в диапазоне от прогрессирующей недостаточности до полной остановки дыхания, требующей полноценной искусственной вентиляции легких. К неделе 48 6 из 9 пациентов самостоятельно дышали обычным воздухом без какой-либо респираторной поддержки (по сравнению с 1 из 11 на исходном уровне), один получал дополнительный кислород через носовую канюлю, один находился на искусственной вентиляции легких только ночью, и один по-прежнему находился на полной искусственной вентиляции легких (11).

Что касается безопасности средства, возникшие во время лечения нежелательные явления (ВВВЛНЯ) являлись в целом несерьезными (148 [81%] ВВВЛНЯ), легкими (110 [60%] ВВВЛНЯ) или умеренными (56 [31%] ВВВЛНЯ) по выраженности и расценивались как несвязанные с терапией асфотазой альфа (110 [60%] ВВВЛНЯ). Связанные с проводимым лечением НЯ главным образом состояли из инфузионных и инъекционных реакций (ИР) и реакций в месте введения (РМВ); все они являлись легкими и умеренными по выраженности и несерьезными. Об ИР, системные симптомы которых согласовывались бы с реакцией гиперчувствительности, не сообщалось. Серьезные нежелательные явления (СНЯ) (34 [19%] ВВВЛНЯ) в целом соответствовали проявлениям и осложнениям основного заболевания ГФФ и были сочтены несвязанными с лечением (8).

С точки зрения биохимических показателей, ранее повышенные плазматические уровни субстратов НТИЩФ неорганического пирофосфата и пиридоксаль-5'-фосфата упали. Подъем уровня паратиреоидного гормона в сыворотке крови сопровождал заживление костей скелета, делая необходимым введение в рацион пищевой добавки с кальцием. Несмотря на это, ни у одного пациента не возникла симптоматическая гипокальциемия, и не проявился ни один из признаков синдрома “голодных костей”. Более того, не было выявлено фактов эктопической кальцификации и определенно связанных с препаратом серьезных нежелательных явлений (8).

В 2014 году были представлены результаты продолжения данного исследования. Из начального исследования по причине аллергической реакции выпал один пациент. Таким образом, эффективность асфотазы альфа оценивалась на 10 больных. Из 10 пациентов 9 продолжают жить – 3-х летняя общая выживаемость составила 90%, в то время как без лечения выживаемость значительно ниже (26). Помимо шкалы RGI-C изменения в скелете оценивались по 10-балльной шкале тяжести рахита RSS (ricketsseverityscale). Для 8 из 10 пациентов изменения медианы RGI-C составило +2.50; (p = 0.008) м медианы RSS -6.25 (p = 0.016) На момент включения в исследования 8 из 10 пациентов требовали кислородной поддержки; на сегодняшний день, спустя 3,5 года, кислородная поддержка требуется только одному пациенту (26).

Было представлено многонациональное открытое рандомизированное исследование с участием 12 детей в возрасте 5-12 лет. Группой сравнения стали 16 пациентов из когорты исторического контроля, у 15 из 16 которых имелась история рентгеновских снимков за двухлетний период.

В сравнении с группой исторического контроля оценка по шкале RGI-C значительно улучшилась через 6 месяцев (первичная цель исследования, p=0.0007) и поддерживалась на этом уровне в течение 2-х лет (p=0.0011) (27).

Улучшение состояния костей сопровождалось улучшением физических кондиций пациентов (28). Средняя дистанция, пройденная за 6 минут, увеличилась на 242 метра с 350 метров в начале исследования, до 592 метров спустя 3 года применения асфотазы альфа. Сила и выносливость оценивались по тестам Брюинкса–Озерецкого (BOT). Показатели результата теста на моторные навыки значительно улучшались спустя 3 месяца терапии (p=0.004) и достигали нормы в течение 3-х лет (p<0.0001) (28).

Для оценки тяжести заболевания и перспектив пациентов без патогенетического лечения было проведено ретроспективное исследование с критериями подбора аналогичными вышеописанному исследованию – пациенты с перинатальной и инфантильной формами гипофосфатазии. Из 48 включенных в исследование пациентов на момент сбора данных 73% (35/48) умерло. Причем большинство (58%) умерло на первом году жизни. Медиана выживаемости составила 8,9 мес. (95% ДИ5.1, 14.1). У пациентов отмечалась деформация грудной клетки (91%), задержка развития (76%), краниосиностоз (61%) и нефрокальциноз (52%). Витамин B6 ассоциированные судорожные припадки в 100% случаев являлись предвестником смерти. Необходимость кислородной поддержки, включая ИВЛ, также приводила к смерти в большинстве случаев (29).

Продолжающиеся исследования фермент-заместительной терапии у детей, подростков и взрослых с ГФФ позволяют предположить возможное улучшение у пациентов с ГФФ всего диапазона возрастов.

Симптоматическое лечение

Введение диеты с низким содержанием кальция, наряду с гидратацией, терапией диуретиками или глюкокортикоидами может ослабить гиперкальциурию у тех пациентов, у которых она наблюдается. Важно отметить, что в случае лечения гипофосфатазии традиционных подходов к лечению рахита и остеомаляции (витамин D и минеральные пищевые добавки) следует избегать, кроме тех случаев, когда дефицит был подтвержден. У таких пациентов с ГФФ уровни циркулирующих в кровотоке кальция, НФ и метаболитов витамина D могут оказаться низкими. Таким образом, у младенцев с ГФФ избыточные количества витамина D могут спровоцировать или усилить гиперкальциемию и гиперкальциурию, часто наблюдаемые при тяжелом ГФФ. В работе А. Мон и других ученых утверждалось, что такое лечение в случае пациентов с ГФФ может также привести к масштабным отрицательным эффектам. В этом сообщении описывался 11-месячный ребенок с ГФФ, у которого развились выбухание переднего родничка, нарушение роста и развития, нефрокальциноз и нарушилась минерализация костей в ходе применения добавок с кальцием и витамином D в высоких дозах из-за неправильного установленного диагноза алиментарного рахита (19).

Заживление переломов у пациентов с ГФФ часто нарушено и замедлено по сравнению с обычными пациентами. Следовательно, в случае некоторых пациентов могут оказаться необходимы хирургические вмешательства, например, фиксация. Поскольку качество кости у пациентов с ГФФ может быть недостаточным, применение методов хирургической фиксации для переломов должно проводиться с осторожностью опытными хирургами-ортопедами. Профилактические и вспомогательные меры, такие как использование кресел-каталок, ходунков, тростей и/или протезов, оказываются необходимы значительному проценту пациентов.

В последние годы в рамках борьбы с базисной патофизиологией гипофосфатазии был разработан ряд методов и средств. В целях коррекции дефицита щелочной фосфатазы и обхода остеобластного дефекта исследователи применяли переливания плазматической щелочной фосфатазы от пациентов с болезнью Педжета (30). Хотя на рентгенограммах и было заметно некоторое улучшение минерализации метафизов и отсутствовали признаки утяжеления рахита, этот подход у детей младшего возраста с ГФФ не продемонстрировал никакой долговременной пользы (30). У младенцев с ГФФ также были предприняты попытки трансплантации клеток костной ткани и костного мозга (31,32). Хотя воздействие этих трансплантатов оказалось практически несущественным, исследователи предполагают, что такие вмешательства могут, все-таки, оказаться выгодными у некоторых пациентов с тяжелым, угрожающим жизни течением заболевания (31). У двух пациентов, описанных в этих сообщениях, серьезных нежелательных эффектов не возникло, а ухудшение их состояния с большей вероятностью отражает влияние отсутствия специфичного лечения гипофосфатазии. Тем не менее, следует помнить, что трансплантация костного мозга связана с рядом потенциально тяжелых нежелательных эффектов. Криз отторжения трансплантата (КОТ), инфекция, вторичные злокачественные новообразования, эндокринные заболевания и сердечно-легочные осложнения, а также длительная госпитализация до и после трансплантации, – вот некоторые из аспектов, которые следовать учитывать при выборе лечения.

Сообщалось о потенциальной пользе применения терипаратида, рекомбинантной формы паратиреоидного гормона (ПТГ), у нескольких взрослых пациентов с ГФФ. Тем не менее, результаты этих исследований противоречивы (30-35). Например, в первоначальном описании случая в 2007 году Уайт и коллеги обнаружили, что у 56-летнего взрослого с ГФФ 6 недель лечения терипаратидом привели к заживлению перелома, ослаблению боли, связанной с переломом, нарастанию синтеза НТИЩФ при снижении уровней субстратов и увеличению минерализации костей (33). В противоположность этому, в сообщении 2011 года было сделано противоположное по смыслу заключение по итогам года лечения 43-летнего пациента с ГФФ (39). В этом исследовании сообщалось, что лечение ПТГ не дало пользы с точки зрения минеральной плотности костной ткани или сывороточных уровней щелочной фосфатазы. Более того, лечение было прервано по причине усиления костной боли (34). Таким образом, с учетом этих случаев с различными исходами, нельзя составить окончательную формулировку касательно применения терипаратида у пациентов с гипофосфатазией. Также важно напомнить практикующим врачам, что терипаратид не должен использоваться у детей и у молодых взрослых пациентов с открытыми эпифизами из-за повышенного риска развития остеосаркомы (35).

У пациентов с гипофосфатазией следует избегать применения бисфосфонатов, синтетических аналогов неорганического пирофосфата. В раннем исследовании Deeb и коллег младенцу с гипофосфатазией и рахитом был назначен бисфосфонат – натрия клодронат – в надежде, что данный препарат сгладит расхождение между масштабной резорбцией костной ткани и ее формированием. Тем не менее, они обнаружили, что бисфосфонат не оказал положительного влияния ни на кости скелета, ни на течение заболевания у пациента (36). Позднее в исследованиях была подвергнута сомнению польза таких препаратов у пациентов с ГФФ, особенно у тех, у кого уровни кальция лежат в пределах нормы (37); а другие исследователи утверждают, что эти средства совсем противопоказаны пациентам с ГФФ (14). Например, Морнет и Нунес указывают, что лечение бисфосфонатами может оказаться своего рода “подбрасыванием дров в костер” (14). У взрослых с гипофосфатазией и остеомаляцией, получавших лечение бисфосфонатами, были описаны латеральные подвертлужные псевдопереломы бедренной кости (38).

 

Литература

1. Chown B. Renal rickets and dwarfism: A pituitary disease. Brit J Surg. 1936;23(19):552-566
2. Rathbun JC. Hypophosphatasia; a new developmental anomaly. Am J Dis Child. 1948;75(6):822-831
3. Whyte M P. Physiological role of alkaline phosphatase explored in hypophosphatasia. Annals of The New York Academy of Sciences. 2010.
4. Mornet E. Hypophosphatasia. Best Practice & Research Clinical Rheumatology. 2008;22(1):113-127
5. Terkeltaub R. Inorganic pyrophosphate generation and disposition in pathophysiology. Am J Physiol Cell Physiol. 2001;281(1):C1-C11.
6. Fraser D. Hypophosphatasia. Am J Med. 1957;22(5):730-746
7. Greenberg CR, Evans JA, McKendry-Smith S, et al. Infantile Hypophosphatasia: Localization within Chromosome Region lp36.1-34 and Prenatal Diagnosis Using Linked DNA Markers. Am J Hum Genet. 1990;46(2):2186-2193
8. Whyte M, Greenberg CR, Salman NJ, et al. Enzyme-Replacement Therapy in Life-Threatening Hypophosphatasia. N Engl J Med. 2012;366(10):904-913
9. Whyte M P. Hypophosphatasia. In: Glorieux FH, Pettifor JM, Juppner H, editors. Pediatric Bone; Biology and Diseases. 2nd ed. London, UK: Academic Press; 2012
10. Greenberg CR, Craig S, McGinn M, et al. Hypophosphatasia in Infants and Young Children: Results of Long-Term Treatment with ENB-0040, a Bone-Targeted, Enzyme Replacement-Therapy (ERT), and An Algorithm For Patient Management. American Society of Human Genetics, Annual Meeting; November 3; Washington, DC. Conference proceedings2010
11. Barcia J P, Strife C F, Langman CB. Infantile hypophosphatasia: treatment options to control hypercalcemia, hypercalciuria, and chronic bone demineralization. J Pediatr. 1997;130(5):825-828
12. Rodriquez E, Bober M, Davey L, et al. Respiratory Mechanics in an Infant With Perinatal Lethal Hypophosphatasia Treated With Human Recombinant Enzyme Replacement Therapy. Pediatric Pulmonology 2012;47(9):917-922
13. Mornet E. Hypophosphatasia. Orphanet J Rare Dis. 2007;2:40
14. Mornet E, Nunes ME. Hypophosphatasia. Seattle, WA: University of Washington; 2007. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK1150/.
15. Baumgartner-Sigl S, Haberlandt E, Mumm S, et al. Pyridoxine-responsive seizures as the first symptom of infantile hypophosphatasia caused by two novel missense mutations (c.677T>C, p.M226T; c.1112C>T, p.T371I) of the tissue-nonspecific alkaline phosphatase gene. Bone. 2007;40(6):1655-1661
16. Nunes ML, Mugnol F, Bica I, Fiori RM. Pyridoxine-Dependent Seizures Associated With Hypophosphatasia in a Newborn. J Child Neurol. 2002;17(3):222-224
17. Styne D. Pediatric Endocrinology: Laboratory Values. Lippincott Williams & Wilkins. 2004:347
18. Collmann H, Mornet E, Gattenlohner S, et al. Neurosurgical aspects of childhood hypophosphatasia. Childs Nerv Syst. 2009;25(2):217-223
19. Mohn A, DeLeonibus C, de Giorgis T, et al. Hypophosphatasia in a child with widened anterior fontanelle: lessons learned from late diagnosis and incorrect treatment. Acta Paediatr. 2011;100(7):43-46
20. Auron A, Alon US. Resolution of medullary nephrocalcinosis in children with metabolic bone disorders. Pediatr Nephrol. 2005;20(8):1143-1145
21. Eade AWT, Swannell AJ, Williamson N. Pyrophosphate athropathy in hypophosphatasia. Ann Rheum Dis. 1971;40(2):164-170
22. Seshia SS, Derbyshire G, Haworth JC, Hoogstraten J. Myopathy with hypophosphatasia. Arch Dis Child. 1990;65(1):130-131
23. Reibel A, Maniere M-C, Clauss F, et al. Orodental phenotype and genotype findings in all subtypes of hypophosphatasia. Orphanet J Rare Dis. 2009;4:6
24. Millan JL, Narisawa S, Lemire I, et al. Enzyme replacement therapy for murine hypophosphatasia. J Bone Miner Res. 2008;23(6):777-787
25. McKee MD, Nakano Y, Masica DL, et al. Enzyme Replacement Therapy Prevents Dental Defects in a Model of Hypophosphatasia. J Dent Res. 2011;90(4):470-476
26. Whyte MP, Simmons JH, Bishop N, et al. Asfotase alfa: sustained efficacy and tolerability in infants and young children with life-threatening hypophosphatasia. Poster presented at the 2014 Pediatric Academic Societies and Asian Society for Pediatric Research Joint Meeting, Vancouver, B.C., Canada, May 4, 2014. Abstract 752396.
27. Madson KL, Rockman-Greenberg C, Whyte MP, Melian A, Moseley S, Odrljin T. Asfotase alfa: long-term safety and efficacy in children with hypophosphatasia. Poster presented at the 2014 Pediatric Academic Societies and Asian Society for Pediatric Research Joint Meeting, Vancouver, B.C., Canada, May 4, 2014. Abstract 752577
28. Henricson E, Abresch R, Han JJ, et al. Percent-predicted 6-minute walk distance in duchenne muscular dystrophy to account for maturational influences. PLoS Curr. 2012; Jan 25 [revised 2012 Feb 2]; 4:RRN1297.
29. Whyte MP et al. Hypophosphatasia: a retrospective natural history study of the severe perinatal and infantile forms. Poster presented at the 2014 Pediatric Academic Societies and Asian Society for Pediatric Research Joint Meeting, Vancouver, B.C., Canada, May 5, 2014. Abstract 752416
    1. Whyte M P, Valdes R, Jr., Ryan LM, McAlister WH. Infantile hypophosphatasia: enzyme replacement therapy by intravenous infusion of alkaline phosphatase-rich plasma from patients with Paget bone disease. J Pediatr. 1982;101(3):379-386
    2. Cahill RA, Wenkert D, Perlman SA, et al. Infantile hypophosphatasia: transplantation therapy trial using bone fragments and cultured osteoblasts. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(8):2923-2930
    3. Whyte M P, Kurtzberg J, McAlister WH, et al. Marrow cell transplantation for infantile hypophosphatasia. J Bone Miner Res. 2003;18(4):624-636
    4. Whyte M P, Mumm S, Deal C. Adult hypophosphatasia treated with teriparatide. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(4):1203-1208
    5. Laroche M. Failure of teriparatide in treatment of bone complications of adult hypophosphatasia. Calcif Tissue Int. 2012;90(3):250
    7. Deeb AA, Bruce SN, Morris AA, Cheetham TD. Infantile hypophosphatasia: disappointing results of treatment. Acta Paediatr. 2000;89(6):730-733
    8. Drake M T, Clarke BL, Khosla S. Bisphosphonates: Mechanism of Action and Role in Clinical Practice. Mayo Clin Proc. 2008;83(9):1032-1045
    9. Sutton R, Mumm S, Coburn S P, et al. Atypical Femoral Fractures” During Bisphosphonate Exposure In Adult Hypophosphatasia. J Bone Miner Res. 2012;27(5):987-994