Регистрационный номер ЛСР-003707/10-040510

Торговое название препарата: Респикам^®

Международное непатентованное название: альфа-1-протеазы ингибитор (человеческий)

Лекарственная форма: раствор для инфузий

СОСТАВ:

1 флакон c 50 мл раствора содержит:

Активное вещество: Ингибитор альфа-1-протеазы [человеческий] (альфа-1-антитрипсин) 1000 мг

Вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата дигидрат, натрия хлорид, вода для инъекций

Описание:

Прозрачный, от бесцветного до желто-зеленого цвета раствор. Может содержать небольшой осадок (взвешенные протеиновые частицы).

Фармакотерапевтическая группа: ингибитор протеаз

Код АТХ: B02AB02

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Респикам^® представляет собой стерильный, готовый к употреблению раствор, содержащий очищенный ингибитор альфа-1-протеазы (другое название – альфа-1 антитрипсин (AAT)).

Респикам^® изготавливается из плазмы крови здоровых людей с помощью ионообменной хроматографии. С целью предотвращения риска переноса инфекционных возбудителей, каждая порция плазмы человека, используемая для производства препарата, проверяется серологическими методами на содержание вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), антител к гепатиту С (anti-HCV), поверхностного антигена гепатита В (HBsAg), а также с помощью генамплификационного тестирования (NAT)  на гепатит С (HCV) и вирус иммунодефицита человека 1 (ВИЧ-1). Каждый образец плазмы должен получить пассивный (отрицательный) результат по всем тестам. Плазма также проходит проверку в процессе процедуры NAT на обнаружение парвовируса В19, количество ДНК этого вируса в исследуемом материале не должно превышать 104 МЕ на мл. Также проводится серологическая реакция на определение возбудителя сифилиса.

Респикам^® оказывает терапевтический эффект при дефиците AТТ – хроническом наследственном, аутосомно-рецессивном заболевании, характеризующимся развитием тяжелой, медленно прогрессирующей панацинозной эмфиземы лёгких, чаще всего наблюдающейся на третьем-четвертом десятилетии жизни. Предполагается, что развитие этого патологического состояния обусловлено дисбалансом между эластазой (ферментом, способным разрушать эластин тканей и продуцируемым преимущественно нейтрофилами, в нижних отделах дыхательных путей) и AТТ – главным ингибитором эластазы. В результате длительного воздействия эластазы разрушается эластин тканей и развивается эмфизема. Примерно у 10 % новорожденных с АТТ–дефицитом наблюдается гигантоклеточный гепатит с холестатической желтухой. У взрослых дефицит AТТ может сопровождаться циррозом печени.

Дефицит AТТ является генетической патологией в локусе гена PI, который был найден в хромосоме 14q32.1. Концентрация АТТ в плазме крови, связанная с PI – типом гомозиготного наследования, обычно находится в диапазоне 12-18 % от нормы, а гетерозиготного наследования – составляет примерно  35 % от нормы. Множество исследований эффективности заместительной терапии основывались на поддержании уровня AТТ в плазме крови человека >80 мг/дл. Такой уровень оказался достаточным для предотвращения развития легочной эмфиземы у таких больных.

Фармакокинетика

При инфузии Респикама^® один раз в неделюв дозе 60 мг/кг массы тела у 21 больного среднее значение уровня АТТ составило 126 мг/дл (до начала лечения - 30 мг/дл). Многочисленные исследования эффективности заместительной терапии показали, что такой уровень является достаточным для предотвращения развития легочной эмфиземы у больных с врожденным дефицитом АТТ.

В ходе исследования было обнаружено, что в первые часы после инфузии максимальная концентрация  в плазме крови  составляет 280 мг/дл с быстрым его снижением в течение первых 2 дней, и постепенным последующим снижением в течение 7 дней. Период полувыведения ингибитора альфа-1-протеазы составил 4,5 дня. В течение 2 лет исследования он не изменялся, что указывает на отсутствие образования антител в ответ на введение АТТ.

Показания к применению

Врожденный дефицит ингибитора альфа-1-протеазы у больных с клинической картиной панацинозной эмфиземы легких. Для длительной заместительной терапии  только у  пациентов с фенотипами PiZZ, PiZ(-) или Pi(-)(-).

Противопоказания

Селективный дефицит иммуноглобулина А (IgA) при наличии антител к IgA. Гиперчувствительность к составным компонентам  препарата (включая развитие анафилактического шока на препараты Альфа-1-ингибитора протеиназ (ИП).

Применение при беременности, грудном вскармливании и в детском возрасте

На сегодняшний день нет информации, каким образом препарат Респикам^® влияет на внутриутробное развитие плода или на репродуктивную функцию женского организма. Неизвестно проникает ли препарат Респикам^® в грудное молоко. Поэтому ингибитор альфа-1-протеиназы  может назначаться врачом при беременности и грудном вскармливании только в случаях острой необходимости, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода или ребёнка.

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлена.

Способ применения и дозы

Препарат предназначен только для внутривенного введения

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Респикам^® для длительной заместительной терапии составляет 60 мг на килограмм массы тела раз в неделю внутривенно капельно со скоростью не более 0,2 мл/кг/мин  и определяемой реакцией пациента и переносимостью. Введение рекомендуемой дозы 60 мг/кг со скоростью 0,2 мл/кг/мин занимает около 15 минут.

Раствор для инфузии должен быть приготовлен с соблюдением  правил асептики. Инфузию проводят непосредственно из флакона или его содержимое переносят в пустой стерильный пакет для внутривенных инфузий. Для забора препарата из флакона используют металлическую иглу со встроенным воздуховодом и воздушным фильтром (не поставляется с препаратом), а затем используют приложенную иглу со встроенным фильтром тонкой очистки 5 мкм для переноса препарата в пакет для внутривенных инфузий.

Инфузию препарата производят с использованием системы, предназначенной для внутривенного капельного введения растворов. Для проведения инфузии во всех случаях следует использовать встроенный фильтр 5 мкм (не поставляется с препаратом).

Содержимое флакона запрещается смешивать с другими лекарственными средствами и растворами.

Непосредственно перед введением, парентеральные лекарственные препараты необходимо проверить на предмет наличия посторонних примесей и прозрачность раствора.

Не используйте раствор, если он помутнел.

Во время инфузии необходимо контролировать скорость введения препарата и наблюдать за пациентом на предмет возникновения нежелательных реакций. В случае обнаружения неблагоприятных реакций, следует  снизить скорость инфузии или прекратить введение препарата до тех пор, пока симптомы не исчезнут. После этого можно возобновить инфузию со скоростью, которая хорошо переносится пациентом.

Респикам® следует применять после того, как температура препарата сравняется с комнатной. Введение препарата должно быть осуществлено в течение трех часов после вскрытия флакона.

Длительность курса устанавливается врачом.

Побочное действие

Препарат Респикам® в дозе 60 мг/кг в неделю хорошо переносится. В ходе исследования не поступало сообщений о серьезных нежелательных явлениях или смертельных исходах. Не было выявлено отклонений от исходного значения основных показателей состояния организма или лабораторных параметров. Не было выявлено изменений от исходного значения показателей на электрокардиограмме (ЭКГ). В течение периода клинического исследования и в течение 6 месяцев после него не обнаружилось изменений вирусологических параметров.

При изучении безопасности лечения препаратом Респикам® у 18 больных были выявлены 22 случая побочного действия, их которых только 3 можно рассматривать  как возможно связанные с приемом  препарата Респикам® (головная боль, эритема и дисгевзия).

С момента выхода препаратов ингибитора альфа1-протеиназы  на рынок, периодически поступали сообщения об иных симптомах и  реакциях: дискомфорт в грудной клетке,  озноб, кашель, появление одышки, головокружение, повышение активности ферментов печени, синусит, инфекция верхних дыхательных путей, крапивница, усталость и  тошнота.

Серьезным побочным эффектом, наблюдавшимся в ходе клинического исследования препарата, было обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

У одного пациента была зарегистрирована развившаяся во время лечения серьезная нежелательная реакция (инфекционное обострение ХОБЛ), которую рассматривали как возможно связанную с применением препарата вследствие наличия временной связи.

Передозировка

В настоящее время о случаях передозировки препаратом не сообщалось. Антидота к препарату не существует.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Респикам^® не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Особые указания

"Пороговая" концентрация ингибитора альфа1-протеиназы в плазме крови, призванная обеспечить достаточное антиэластазное действие в легких больных с дефицитом альфа1-антитрипсина, составляет 80 мг/дл (эта величина основана на данных, полученных с помощью стандартного иммунологического анализа содержания ингибитора альфа1-протеиназы).

Так как Респикам® производится из плазмы крови человека, существует риск передачи возбудителей инфекционных заболеваний - различных вирусов (например, гепатит С), и, теоретически, возбудителя болезни Крейтцфельдта-Якоба (CJD). Данные риски были минимизированы за счет тщательного скрининга доноров плазмы на наличие  перенесенных вирусных заболеваний, проведения анализов на выявление текущих  вирусных инфекций, а также путем инактивации и/или элиминации вирусных возбудителей в процессе производства препарата Респикам®. Однако, несмотря на принятые меры, препараты плазмы крови  потенциально могут содержать возбудителей заболеваний человека. Также существует вероятность того, что в данных препаратах может присутствовать неизвестный инфекционный агент.

Перед назначением препарата Респикам® врач должен тщательно взвесить риски и преимущества от применения данного препарата и обсудить их с пациентом.

В процессе использования препарата не сообщалось о сероконверсии гепатита В или С (HCV или HBV), вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или любого другого известного инфекционного агента.

Возможно повышение объема плазмы после инфузии препарата Респикам®, что следует учитывать у больных с увеличенным объемом циркулирующей жидкости.

Не допускается повторного применения остатков препарата  после выполнения инфузии.

Неиспользованные флаконы с препаратом, которые были взяты из холодильника, следует вернуть в холодильник на хранение в течение 6 часов. Если флакон с препаратом оставался при комнатной температуре (25 °C) более 48 часов, препарат считается просроченным и не допускается к дальнейшему использованию.

Респикам®, как каждый препарат, изготовленный из плазмы крови человека, потенциально  может содержать следовые количества IgA. У пациентов с селективной или тяжелой недостаточностью IgA и с установленным наличием антител к IgA отмечается высокий риск развития тяжелых реакций гиперчувствительности и анафилактических реакций.

Влияние на способность управления транспортными средствами и на работу с механизмами

Влияние препарата на выполнение потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций не установлено.

Форма выпуска

Раствор для инфузий 20 мг/мл.

По 50 мл раствора для инфузий во флаконах бесцветного гидролитического стекла (USP) тип I, герметично укупоренных резиновыми пробками и обжатых алюминиевыми колпачками с пластиковой крышкой (flip-off).

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению и иглой с фильтром (в стерильной упаковке) помещают в картонную пачку.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

36 месяцев. Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Производитель:

Камада Лтд., Израиль

KamadaLtd., Israel

Адрес: 7 Sapir St., Kiryat Weizmann Science Park, 74036 Ness-Ziona, Israel

             Ул. Сапир 7, Кирьят Вайцман Сайенс Парк, 74036 Несс-Зиона, Израиль.

Претензии потребителей принимаются по адресу представительства

Генфа Медика С.А.,  Швейцария

Адрес представительства:

119421 Москва, Ленинский пр., д.99.

Тел. (495) 662-50-65, факс (495) 662-50-61

Регистрационный номер: ЛСР-008960/08 
Торговое название препарата: ЙОНДЕЛИС®
Международное непатентованное название: трабектедин (trabectedin)
Лекарственная форма: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав

Каждый флакон содержит:
активное вещество: трабектедин 1 мг
вспомогательные вещества: сукроза (сахароза), калия фосфат однозамещенный, фосфорная кислота 0,1 N, калия гидроксид 0,1 М (для коррекции рН)

Описание

Белый или почти белый лиофилизированный порошок.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство

Код АТХ: L01CX01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Трабектедин представляет собой тристетрагидроизохинолиновый алкалоид природного (морского) происхождения, впервые выделенный из Карибского оболочника Ecteinascidia turbinata. Препарат обладает сложным механизмом действия, направленным на транскрипцию. Он подавляет транскрипцию генов и взаимодействует с системой репарации нуклеотидов, связанной с транскрипцией.
Трабектедин связывается с малой бороздкой ДНК, в результате чего спираль ДНК изгибается в сторону большой бороздки. Это запускает каскад процессов, влияющих на факторы транскрипции ДНК, белки, связывающиеся с ДНК, и механизмы репарации ДНК, что, в конечном итоге, приводит к нарушению клеточного цикла. Трабектедин оказывает антипролиферативное действие in vitro в ряде культур клеток опухолей человека и in vivo в экспериментальных опухолях, включая саркому, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого, рак яичников и меланому.
В исследованиях in vitro и in vivo на ксенотрансплантатных моделях трабектедин показал аддитивный или синергический эффект при совместном применении с доксорубицином.

Фармакокинетика
Системная экспозиция трабектедина после внутривенной инфузии с постоянной скоростью пропорциональна введенной дозе вплоть до дозы 1,8 мг/м2 включительно. Фармакокинетика трабектедина соответствует  многокамерной модели распределения с периодом полувыведения 175 часов. При введении 1 раз в 3 недели накопления препарата в плазме крови не выявлено.
Распределение
Трабектедин имеет большой объем распределения (>5000 л), что согласуется с экстенсивным распределением по периферическим тканям.
Трабектедин в значительной степени связывается с белками плазмы крови; при общих концентрациях в плазме крови 10 и 100 нг/мл свободная фракция составляет соответственно 2,23% и 2,72%. 
Метаболизм
Трабектедин активно метаболизируется. При клинически значимых концентрациях происходит окисление, осуществляемое в основном изоферментом CYP3A4, однако нельзя исключить и вклада других изоферментов системы цитохрома в метаболизм трабектедина. 
Существенного глюкуронирования трабектедина не наблюдалось. 
Выведение
После введения радиоактивно меченного трабектедина среднее количество радиоактивности в кале (24 дня) и моче (10 дней) составило соответственно 58% (17%) и 5,8% (1,73%) от введенной дозы. В неизмененном виде с мочой и калом выводится <1% введенной дозы препарата. Клиренс трабектедина в цельной крови равен примерно 35 л/час, что составляет примерно половину кровотока через печень человека. Таким образом, захват трабектедина в печени может считаться умеренным. Разброс значений клиренса трабектедина в плазме крови достигает 28–49%. 
Особые категории больных
Популяционный анализ фармакокинетики показал, что клиренс трабектедина в плазме крови не зависит от массы тела (36–148 кг), площади поверхности тела (0,9–2,8 м2), возраста (19–83 года) и пола больных. Влияние расы и этнического происхождения на этот показатель не изучалось.
Нарушение функций почек
Функция почек, определяемая по клиренсу креатинина, в диапазоне, имевшемся у участников клинических исследований (³30,3 мл/мин), существенно не влияла на фармакокинетику трабектедина. Для больных с клиренсом креатинина менее 30,3 мл/мин данных нет. Низкое обнаружение  радиоактивности в моче после однократного введения 14С-трабектедина (<9% у всех больных) позволяет предположить, что нарушение функций почек слабо влияет на выведение трабектедина и его метаболитов. 
Нарушение функций печени
У больных с нарушением функций печени клиренс трабектедина может снижаться с соответствующим повышением концентрации препарата в плазме крови.

Показания к применению

Рак яичников, рецидивирующий после терапии на основе производных платины. ЙонделисÒ применяется в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином (далее по тексту – комбинированная терапия).
Распространенные саркомы мягких тканей у больных, нечувствительных к антрациклинам и ифосфамиду, либо с противопоказаниями к их применению. Эффективность показана в основном у больных липосаркомой и лейомиосаркомой.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• активная серьезная или неконтролируемая инфекция;
• беременность и период кормления грудью.

C осторожностью: при нарушениях функции печени и/или почек, при повышении уровня креатин-фосфокиназы, при угнетении функции костного мозга.

Способ применения и дозы
Для терапии распространенных сарком мягких тканей рекомендуемая начальная доза составляет 1,5 мг/м2 площади поверхности тела в виде 24-часовой внутривенной инфузии с интервалом в 3 недели. 
Для терапии рецидивирующего рака яичников ЙонделисÒ назначается в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином (например, препаратом Келикс) каждые 3 недели. ЙонделисÒ вводится в дозе 1,1 мг/м2 в виде 3-часовой внутривенной инфузии после введения пегилированного липосомального доксорубицина в дозе 30 мг/м2 в виде 60-минутной внутривенной инфузии.

Всем пациентам следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами, например, дексаметазоном 20 мг внутривенно за 30 минут до каждой инфузии препарата ЙонделисÒ, с целью профилактики рвоты, а также возможным гепатопротекторным действием.  При необходимости могут применяться дополнительные противорвотные средства. Препарат рекомендуется вводить через центральный венозный катетер.

ЙонделисÒ можно вводить только при следующих лабораторных показателях:

абсолютном содержании нейтрофилов (АСН) ³1500/мкл

содержании тромбоцитов ³100 000/ мкл

• уровне гемоглобина ³9 г/дл;

концентрации билирубина, не превышающей верхнюю границу нормы

• активности щелочной фосфатазы (несвязанной с поражением костной системы), не превышающей более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы (при повышении активности щелочной фосфатазы, возможно, связанной с поражением костной системы, необходимо определить активность печеночных изоферментов 5-нуклеотидазы или гамма-глутамилтранспептидазы) (ГГТ);
• активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), не превышающих более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы; 
• содержании альбумина ³25 г/л;
• клиренсе креатинина ³30 мл/мин;

При комбинированной терапии:

• при концентрации сывороточного креатинина ≤1,5 мг/дл (≤132,6 мкмоль/л) или клиренсе креатинина ³60 мл/мин;
• активности креатинфосфокиназы (КФК) не превышающей более чем в 2,5 раза верхнюю границу нормы;

Повторные инфузии препарата ЙонделисÒ также можно проводить только при соблюдении вышеперечисленных критериев. В противном случае инфузию откладывают на срок до 3 недель до достижения соответствия лабораторных показателей крови вышеперечисленным критериям, при этом препарат вводят в той же дозе, в случае отсутствия других негематологических нежелательных явлений 3-4 степени согласно классификации Национального института рака США. 
Если токсичность сохраняется более 3 недель, то следует рассмотреть возможность отмены лечения.

Коррекция дозы в ходе лечения

В течение первых двух 3-недельных циклов активности щелочной фосфатазы, КФК, аминотрансфераз (АЛТ и АСТ) и концентрацию билирубина следует контролировать еженедельно, а в последующих циклах – по крайней мере, 1 раз между инфузиями.

Дозу препарата при следующей инфузии снижают до 1,2 мг/м2 в монотерапии и до 0,9 мг/м2 в комбинированной терапии при появлении в любое время между инфузиями хотя бы одного из следующих явлений:

• нейтропения <500/мкл, сохраняющаяся более 5 дней или сопровождающаяся лихорадкой или инфекцией;
• тромбоцитопения 

повышение концентрации билирубина выше верхней границы нормы;

повышение активности щелочной фосфатазы (несвязанной с поражением костной системы), более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы;

повышение активности аминотрансфераз (АСТ или АЛТ) более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы, не нормализовавшееся к 21 дню цикла;

При комбинированной терапии;

повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы, не нормализовавшееся к 21 дню цикла. Дозировка пегилированного липосомального доксорубицина также должна быть снижена до 25 мг/м2;

любое нежелательное явление 3 или 4 степени тяжести (например, тошнота, рвота, слабость).

После снижения дозы из-за токсичности ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется. Если какая-либо из токсических реакций вновь появляется в последующих циклах, а лечение дает благоприятный клинический эффект, то доза может быть далее снижена до 1 мг/м2 при монотерапии препаратом ЙонделисÒ или до 0,75 мг/м2 при применении ЙонделисÒ в комбинированной терапии.Если дозу нужно снизить еще, то следует рассмотреть возможность отмены лечения. Колониестимулирующие факторы могут быть введены для коррекции гематологической токсичности в последующих циклах.

Особые категории больных
Дети
Безопасность и эффективность трабектедина у детей в настоящее время не установлена. Поэтому ЙонделисÒ не следует применять у детей, пока не будут получены дополнительные данные.
Пожилые больные
Значимых отличий показателей безопасности или эффективности у этой категории больных с разными типами опухолей не обнаружено. Популяционный анализ фармакокинетики свидетельствует об отсутствии влияния возраста больных на клиренс и объем распределения трабектедина. Поэтому коррекция дозы, исходя только из возраста, обычно не рекомендуется. 
Больные с нарушением функций печени
У больных с нарушением функций печени риск токсичности может быть повышен. Применение трабектедина у больных с нарушением функций печени в достаточной степени не изучалось. Четких рекомендаций о начальной дозе препарата для этой категории больных в настоящее время нет. При лечении таких больных следует проявлять особую осторожность. Возможна коррекция дозы с целью уменьшения риска гепатотоксичности. ЙонделисÒ нельзя применять при повышенной концентрациибилирубина. 
Больные с нарушением функций почек
Исследований с участием больных с почечной недостаточностью (клиренс креатинина Рекомендации по приготовлению раствора 
Для проведения инфузии ЙонделисÒ растворяют и разбавляют с использованием соответствующих методов асептики и соблюдением правил обращения с цитотоксичными препаратами. Во флакон с 1 мг трабектедина добавляют 20 мл стерильной воды для инъекций и встряхивают до полного растворения, получая раствор с концентрацией 0,05 мг/мл. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным или коричневато-желтым, без видимых частиц.
Перед инфузией полученный раствор разбавляют.
Для разбавления раствора используют 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы. ЙонделисÒ нельзя смешивать или разбавлять другими препаратами.
Для инфузии через центральный венозный катетер нужное количество раствора, содержащего необходимую дозу препарата, отбирают из флакона шприцем и вносят в инфузионный мешок/флакон, содержащий не менее 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. 
При отсутствии возможности инфузии в центральную вену и необходимости введения в периферическую вену нужное количество раствора вводят в инфузионный мешок/флакон, содержащий не менее 1000 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. 
После введения инфузионного раствора пегилированного липосомального доксорубицина и перед введением препарата Йонделис® система для внутривенного введения должна быть тщательно промыта 5% водным раствором декстрозы. Пегилированный липосомальный доксорубицин нельзя смешивать с 0,9% раствором натрия хлорида.
Перед введением парентеральные растворы визуально проверяют на предмет отсутствия частиц и изменение цвета. После растворения и разбавления раствор химически и физически стабилен в течение 30 часов при 25 °C. После растворения раствор должен быть разведен немедленно. Общее время от растворения до окончания введения пациенту не должно превышать 30 часов.

ЙонделисÒ не проявляет несовместимости с поливинилхлоридом и полиэтиленом инфузионных мешков и трубок, а также с титаном внутрисосудистых катетеров.

Побочное действие

Самыми распространенными нежелательными явлениями любой степени тяжести были нейтропения, тошнота, рвота, повышение активности АСТ/АЛТ, анемия, слабость, тромбоцитопения, анорексия, диарея. 
Летальный исход в результате нежелательных явлений зафиксирован у 1,9% пациентов при монотерапии и у 0,9% пациентов при комбинированной терапии. Смерть обычно наступала в результате комбинации неблагоприятных явлений, включая панцитопению и фебрильную нейтропению; некоторые случаи включали сепсис, поражение печени, почечную недостаточность и рабдомиолиз.
Ниже перечислены нежелательные явления, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением ЙонделисаÒ и которые наблюдались более чем в ≥1% случаев. Частоту возникновения побочных явлений классифицировали как очень частую (≥1/10), частую (от <1/10 до ≥1/100) и нечастую (от <1/100 до ≥1/1000). В скобках указана частота возникновения побочных явлений (%). 
Изменения лабораторных показателей: очень часто – увеличение активности сывороточной КФК (3-4 степени – 4%), увеличение концентрации креатинина, уменьшение концентрации альбумина в сыворотке крови; часто – уменьшение массы тела.
Повышение уровня КФК любой степени наблюдалось у 23–26% пациентов. Повышение уровня КФК в сочетании с рабдомиолизом имели менее 1% больных.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; часто – фебрильная нейтропения.
Нейтропения – наиболее частое проявление гематологической токсичности. Нейтропения 3 и 4 степени наблюдалась соответственно в 19% и 8% циклов. Нейтропения была обратимой и редко сопровождалась лихорадкой или инфекцией. Тромбоцитопения 3 и 4 степени отмечалась в 3% и <1% циклов, соответственно. Связанное с тромбоцитопенией кровотечение имели <1% больных при лечении в режиме монотерапии. Анемия выявлена у 93% и 94% больных при монотерапии и комбинированной терапии, соответственно. Анемия 3 и 4 степени зарегистрирована в 3% и 1% циклов, соответственно. 
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто –рвота (3-4 степени – 6,5%), тошнота (3-4 степени – 6%), запор (3-4 степени – <1%); часто – диарея (3-4 степени – <1%), стоматит (3-4 степени – <1%), анорексия (3-4 степени – < 1%), боль в животе, диспепсия, боль в верхнем отделе ЖКТ. 
Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто – гипербилирубинемия (3 степени – 1%), повышение активности АЛТ (3 степени – 38%, 4 степени – 3%), АСТ (3 степени – 44%, 4 степени – 7%), щелочной фосфатазы,  гамма-ГТ. 
Преходящее повышение активности АСТ и АЛТ 3 степени отмечалось, соответственно, в 12% и 20% циклов, а 4 степени – соответственно, в 1% и 2% циклов. Медиана срока достижения максимальной активности АСТ и АЛТ составила 5 дней. В большинстве случаев эта токсичность снижалась до 1 степени или исчезала к 14–15 дню, и только в <2% циклов для ее нормализации требовалось более 25 дней. С увеличением количества инфузий наблюдалась тенденция к уменьшению активности АСТ и АЛТ. Максимальная концентрация билирубина достигалась примерно через 7 дней после начала повышения его концентрации, и через неделю после этого концентрация билирубина нормализировалась. Частота желтухи, гепатомегалии и боли в области печени не превышала 1%. Смертность больных из-за поражения печени не превышала 1%. 
Со стороны периферической и центральной нервной системы:очень часто – головная боль; часто – периферическая сенсорная нейропатия, извращение вкуса, головокружение, парестезия, бессонница. 
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – снижение артериального давления, “приливы” крови. 
Со стороны органов дыхания: часто – одышка (3-4 степени – 2%), кашель.
Одышку 3-4 степени, расцененную как связанную с применением трабектедина, имели 2% больных. 
Со стороны кожи и кожных придатков: часто – алопеция (наблюдалась примерно у 3% пациентов при монотерапии).
Со стороны костно-мышечной системы: часто – миалгия, артралгия, боль в пояснице.
Метаболические нарушения: часто – обезвоживание, гипокалиемия. 
Прочие: очень часто – слабость (3-4 степени – 9%), повышенная утомляемость (3-4 степени – 1%); часто – присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, периферические отеки, реакции в месте введения препарата. 
Данные постмаркетингового наблюдения: зарегистрировано несколько случаев проникновения трабектедина в ткани с развитием некроза и необходимостью хирургического вмешательства.
Рабдомиолиз
При комбинированной терапии препаратом Йонделис® и пегилированным липосомальным доксорубицином менее чем у 1% пациентов наблюдались клинически значимые случаи возникновения рабдомиолиза.
Септический шок
В ходе клинических и постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях возникновения септического шока у пациентов как при моно-, так и при комбинированной терапии препаратом Йонделис®.

Передозировка
Данные об эффектах передозировки трабектедина очень ограничены. Основной ожидаемой токсичностью является желудочно-кишечная токсичность, угнетение костного мозга и гепатотоксичность. В настоящее время специфичного антидота для трабектедина нет. В случае передозировки следует контролировать состояние больного и, при необходимости, проводить симптоматическую поддерживающую терапию.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Поскольку трабектедин метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4, то одновременное применение потенциальных ингибиторов этого изофермента, например, кетоконазола, флуконазола, ритонавира, кларитромицина или апрепитанта, может повышать концентрацию трабектедина в крови. При необходимости применения таких комбинаций следует тщательно контролировать развитие токсичности. 
Популяционный фармакокинетический анализ показал, что концентрация трабектедина увеличивается на 19% при одновременном применении с дексаметазоном. Применение индукторов изофермента CYP3A4, например, рифампицина, фенобарбитала, препаратов зверобоя продырявленного, может еще больше увеличивать клиренс трабектедина. 
Доклинические исследования показали, что трабектедин является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Одновременное применение ингибиторов P-gp, например, циклоспорина и верапамила, может изменять распределение и/или выведение трабектедина. Клиническая значимость этого взаимодействия, например, для развития токсичности в отношении ЦНС, не установлена и следует проявлять осторожность при одновременном применении трабектедина и ингибиторов P-гликопротеина. 
Трабектедин не активирует и не ингибирует основные ферменты системы цитохрома Р450 in vitro.
Исследования показали сопоставимые показатели плазменной фармакокинетики 30 мг/м2 пегилированного липосомального доксорубицина при применении 1,1 мг/м2 трабектедина по сравнению с монотерапией пегилированным липосомальным доксорубицином.
При одновременном применении трабектедина с фенитоином может снижаться абсорбция фенитоина, приводящая к обострению судорог. Не рекомендуется одновременное применение трабектедина с фенитоином. 
При применении трабектедина следует избегать применения алкоголя в виду гепатотоксичности.

Особые указания 
ЙонделисÒ следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. 
Поскольку при печеночной недостаточности степень системного воздействия трабектедина, вероятно, усиливается, и риск гепатотоксичности может повышаться, то за больными с клинически значимым поражением печени, например, активным хроническим гепатитом, требуется тщательное наблюдение и при необходимости коррекция дозы. При повышенной концентрации билирубина очередную инфузию трабектедина проводить нельзя.
Обратимое острое повышение активности АСТ и АЛТ наблюдалось у пациентов, получающих монотерапию и комбинированную терапию препаратом ЙонделисÒ. Больным с повышенной активностью АСТ, АЛТ или щелочной фосфатазы между циклами введения препарата ЙонделисÒ может потребоваться снижение дозы.
Перед началом и в ходе лечения следует контролировать клиренс креатинина. Трабектедин нельзя применять у больных с клиренсом креатинина До начала лечения, еженедельно в течение первых 2 циклов и затем 1 раз в течение каждого следующего цикла следует проводить полный анализ крови, включая тромбоциты и лейкоцитарную формулу. ЙонделисÒ не следует назначать пациентам с нейтропенией менее 1500/мкл и тромбоцитопенией менее 100000/мкл. При выявлении тяжелой нейтропении (менее 500/мкл) в течение 5 дней, сопровождающейся лихорадкой или инфекцией рекомендуется уменьшение дозы.
В комбинированной терапии очень часто отмечалась лейкопения 3 или 4 степени. Нижняя граница нормы числа нейтрофилов наблюдалась с медианой 15 дней и восстанавливалась в течение недели.
Всем больным следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами, например, дексаметазоном. При необходимости могут применяться дополнительные противорвотные средства. 
Трабектедин нельзя применять у больных с активностью КФК, превышающем верхнюю границу нормы более чем в  2,5 раза. 
Рабдомиолиз отмечался редко, серьезное повышение активности КФК имели 4% и 2% при монотерапии и комбинированной терапии соответственно, обычно при наличии миелотоксичности, тяжелого нарушения функции печени или почечной недостаточности. Поэтому при появлении любой из этих форм токсичности, а также мышечной слабости или болей в мышцах, следует контролировать состояние больного. В случае рабдомиолиза следует незамедлительно начать поддерживающую терапию, например, нагрузку жидкостью, защелачивание мочи и диализ в зависимости от показаний. Применение препарата ЙонделисÒ прекращают до полного разрешения рабдомиолиза. 
Следует проявлять осторожность при применении трабектедина одновременно с препаратами, способными вызвать рабдомиолиз, например, статинами. 
Настоятельно рекомендуется проводить инфузию через центральный венозный катетер. При введении трабектедина в периферические вены могут развиться потенциально тяжелые реакции в месте инъекции. Отмечалось несколько случаев проникновения трабектедина в ткани с развитием некроза и необходимостью хирургического вмешательства. Специфического антидота при проникновении трабектедина в ткани не существует. 
Следует проявлять осторожность при применении трабектедина одновременно с препаратами, оказывающими гепатотоксическое действие, так как при этом повышается риск гепатотоксичности. В период лечения трабектедином следует избегать приема алкоголя. 
Применение трабектедина во время беременности может вызывать серьезные врожденные дефекты. 
Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными методами контрацепции в период лечения и в течение 3 (женщины) или 5 (мужчины) месяцев после окончания лечения. При наступлении беременности женщины должны немедленно известить об этом лечащего врача.
Трабектедин может оказывать генотоксическое действие. Перед началом лечения следует проконсультировать больного о целесообразности консервации спермы из-за возможности развития бесплодия при применении препарата ЙонделисÒ.
ЙонделисÒ – это цитотоксический противоопухолевый препарат и, как и в случае с другими токсическими веществами, при обращении с ним нужно проявлять осторожность. Следует соблюдать правила обращения и утилизации для цитостатических препаратов.
При случайном попадании препарата на кожу, слизистые оболочки или в глаза следует немедленно промыть место контакта большим количеством воды. 
Неиспользованный препарат и отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями к утилизации цитотоксических лекарственных средств.

Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами

Некоторые побочные действия препарата, такие как слабость/астения, могут отрицательно  влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации  внимания и быстроты психомоторных реакций. Поэтому следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами во время приема препарата Йонделис®.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, содержащий 1 мг трабектедина, во флаконах из стекла, укупоренных пробкой из бромбутилового каучука и алюминиевой крышкой.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения

Хранить при температуре от 2 до 8 ºC.
Хранить в недоступном для детей месте.

После растворения химическая и физическая стабильность препарата сохраняется 30 часов при температуре, не превышающей 25 оС.

С микробиологической точки зрения, раствор следует разбавить и использовать немедленно. В противном случае, срок и условия хранения раствора остаются на усмотрение пользователя, но в норме не должны превышать 24 часа при хранении при 2 ºC – 8 ºC (если только растворение не осуществлялось в контролируемых и проверенных асептических условиях).

Срок годности

3 года.

Не применять после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Производитель

Производство готовой лекарственной формы и первичная упаковка:
Бакстер Онколоджи ГмбХ, Кантштрассе 2, 33790 Халле/Вестфален, Германия

Вторичная упаковка и выпускающий контроль:

Янссен Фармацевтика Н.В., Беерсе, Турнхоутсевег, 30, В-2340, Бельгия

Держатель регистрационного удостоверения:
ООО «Джонсон & Джонсон», Россия, 121614, Москва, ул. Крылатская, 17/2

Контактные телефоны:
Тел.: (495) 755-83-57
Факс: (495) 755-83-58

Завеска