БОЛЕЗНЬ С ЗАПАХОМ КЛЕНОВОГО СИРОПА МОЧИ

(ЛЕЙЦИНОЗ; КОРОТКО-ЦЕПОЧЕЧНАЯ КЕТОАЦИДУРИЯ )

MSUD; BRANCHED-CHAIN KETOACIDURIA; BRANCHED-CHAIN ALPHA-KETO ACID DEHYDROGENASE DEFICIENCY; BCKD DEFICIENCY; KETO ACID DECARBOXYLASE DEFICIENCY; MAPLE SYRUP URINE DISEASE, CLASSIC, INCLUDED; MAPLE SYRUP URINE DISEASE, INTERMEDIATE, INCLUDED;MAPLE SYRUP URINE DISEASE, INTERMITTENT, INCLUDED; MAPLE SYRUP URINE DISEASE, THIAMINE-RESPONSIVE, INCLUDED; MAPLE SYRUP URINE DISEASE, E3-DEFICIENT, WITH LACTIC ACIDOSIS, INCLUDED; MAPLE SYRUP URINE DISEASE, TYPE IA, INCLUDED; MSUD1A, INCLUDED; MAPLE SYRUP URINE DISEASE, TYPE IB, INCLUDED; MSUD1B, INCLUDED; MAPLE SYRUP URINE DISEASE, TYPE II, INCLUDED; MSUD2, INCLUDED; MAPLE SYRUP URINE DISEASE, TYPE III, INCLUDED; MSUD3, INCLUDED; LIPOAMIDE DEHYDROGENASE DEFICIENCY, LACTIC ACIDOSIS, CONGENITAL INFANTILE, DUE TO LAD DEFICIENCY, NCLUDED; DIHYDROLIPOAMIDE DEHYDROGENASE DEFICIENCY, INCLUDED DLD DEFICIENCY, INCLUDED

MIM#248600

Генетика: Генетически гетерогенное заболевание, которое связано с недостаточностью ферментного комплекса дегидрогеназ *-кетокислот с боковыми цепями (BCKAD). В состав BCKAD входит 4 субъединицы (E1a, E1b, E2, и E3). Мутации в 3 генах, кодирующие эти белки приводят к нарушению расщепления разветвленных аминокислот и накоплению соответствующих разветвленных органических кетокислот в биологических жидкостях и тканях. Ген, кодирующий E1a субъединицу (BCKDHA) картирован на 19q13.1-q13.2), субъединицу E1b (BCKDHB) картирован на 6q14), E2 (DBT) (картирован на 1p31), E3 (DLD) картирован на 7q31-q32. Мутации в гене E3 (DLD) приводят к заболеванию по клинической картине, сходному с синдромом Ли.

Тип наследования: аутосомно-рецессивный

Эпидемиология:Средняя частота 1:185 000 живых новорожденных. Заболевание распространено в высокоинбредных популяциях Пенсильвании - частота 1:380 живых новорожденных.

Патогенез: : Недостаточность ферментного комплекса дегидрогеназ *-кетокислот с боковыми цепями, сопровождающаяся накоплением кетокислот (превалирует *-кетоизокапроновая кислота) в биологических жидкостях и тканях, ведет к метаболическому кетоацидозу, гипераммониемии, токсически действует на центральную нервную систему, вызывая генерализованный или локальный (белое вещество мозжечка, ствол) отек мозга, гипомиелинизацию, атрофию. Безусловное нейротоксическое действие имеют лейцин и его кетокислота, нейротоксический эффект валина и его кетокислоты сомнителен. Вторично нарушаются другие метаболические процессы: снижается доступность субстратов для глюконеогенеза в печени - аланина и глютамина, избыточно потребляемых для реанимирования *-кетокислот, что ведет к гипогликемии. Запах "кленового сиропа" обусловлен накоплением *-кето-*-метилвалериановой кислоты.

Клинические проявления: Классическая (острая) форма наблюдается наиболее часто. Заболевание дебютирует с первой недели жизни с отказа от еды, необъяснимых рвот, судорог, летаргии, быстропрогрессирующей в кому. Развивается метаболический кетоацидоз и гипогликемия. Характерны потеря веса и прогрессирующая неврологическая симптоматика в виде нарушения мышечного тонуса, патологический рефлекс Моро, стереотипные движения по типу "педалирующих" или "боксирующих".

При промежуточной форме, заболевание может дебютировать с внезапно возникшей преходящей атаксии. В большинстве случаев болезнь манифестирует от 5 месяцев до 7 лет. Внезапное ухудшение может быть связано с инфекционными заболеваниями или стрессом, что напоминает классическую форму заболевания. Моча, пот, серная пробка могут иметь специфичный сладкий запах. Во время метаболического криза наблюдается повышение уровня лейцина, изолейцина, валина в крови и их метаболитов в моче. В неонатальном периоде и между метаболическими кризами данные показатели могут иметь нормальные значения.

Для интермиттирующей фоpмы характерно волнообразное течение. Заболевание манифестирует в возрасте от 5 месяцев до 2 лет, но иногда значительно позже. Приступы метаболического кетоацидоза, провоцируются факторами: вакцинацией, интеркуррентными инфекциями, высокобелковой диетой, оперативными вмешательствами. Заболевание манифестирует приступами pвот, дегидратации, прогрессирующей летаргией, судорогами, мозжечковой атаксией. В межприступный период пациенты не предъявляют жалоб и биохимические показатели (уровень аминокислот и органических кислот) может быть в пределах нормы. На высоте приступа метаболического кетоацидоза может развиться ступор или кома с летальным исходом.

Диагностика: При МРТ визуализируют признаки отека вещества головного мозга. Основными методами подтверждения диагноза являются биохимические. С помощью методов высокоэффективной жидкостной хроматографии или тандемной масс спектрометрии выявляют повышение концентрации аминокислот лейцина, изолейцина, валина в крови и моче. Методами газовой хроматографии выявляют повышение уровня соответсвующих кетокислот *-кетоизовалериановой, *-кето-*-метилвалеpиановой, *-кетоизокапроновой. Патогономоничные для заболевания биохимические маркеры - L-аллоизолейцин и *-гидрокси-изовалериановая кислота - производные накапливающихся продуктов - L-изолейцина и *-кетоизовалериановой кислоты.

При промежуточной форме концентрации аминокислот и кетокислот с боковыми цепями в биологических жидкостях увеличены в меньшей степени, чем при классической форме. Пpи интеpмиттиpующей фоpме - аминокислоты и кетокислоты с боковыми цепями повышены в крови и моче только во время кризов. Возможно проведение ДНК-диагностики. Диагностика проводится в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН (http://www.labnbo.narod.ru) , Московском научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии (http://www.pedklin.ru )

Лечение: Всем больным показано назначение гиперкалорийной диета с огpаничением лейцина, изолейцина, валина до минимальных уровней, необходимых для поддержания нормального роста и развития. Разработано несколько коммерчески доступных формул с дозированным содержанием аминокислот, жиpов, углеводов, калорийности, микроэлементов и витаминов, обеспечивающих хороший клинический эффект для больных разного возраста.

Лечение острых кризов. Для удаления токсических продуктов используют перитонеальный диализ и гемодиализ. Для поддержания питания больных в острой фазе разработана специальная формула для парентеральной терапии, не содержащая аминокислот с боковыми цепями. Для минимизации катаболических процессов используют инсулин подкожно в дозе 0,3 - 0,4 МЕ/кг/24 час на фоне введения углеводов в дозе 23 - 26 г/кг, соответственно. Тиамин назначают в дозах от 50 до 300 мг/день при постановке диагноза всем пациентам. Один из эффективных методов лечения заболевания - трансплантация печени, которая позволяет избежать строгих диетарных ограничений и предотвращает развитие метаболических кризов.

Прогноз

При ранней диагностике и тщательном метаболическом контроле прогноз заболевания относительно благоприятный.