НЕДОСТАТОЧНОСТЬ МИТОХОНДРИАЛЬНОГО ТРИФУНКЦИОНАЛЬНОГО БЕЛКА

(НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ДЛИННОЦЕПОЧЕЧНОЙ 3-ГИДРОКСИАЦИЛ-КоА ДЕГИДРОГЕНАЗЫ; LCHAD)

TRIFUNCTIONAL PROTEIN DEFICIENCY ; MITOCHONDRIAL TRIFUNCTIONAL PROTEIN DEFICIENCY; TRIFUNCTIONAL PROTEIN DEFICIENCY WITH MYOPATHY AND NEUROPATHY, INCLUDED; LONG-CHAIN 3-HYDROXYACYL-CoA DEHYDROGENASE DEFICIENCY; LCHAD DEFICIENCY

MIM#609015, #609016

Генетика: Недостаточность MTP может быть связана с мутациями генов, которые кодируют альфа субъединицу (ген HADHA, картированный на 2p23) и бетта субъединицу (ген HADHB, картированный в этом же локусе -2p23). МТР состоит из 4 альфа и 4 бетта субъединиц и катализирует 3 реакции митохондриального ?-окисления. Альфа субъединица выполняет функции длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КоА дегидрогеназы и длинноцепочечной эноил-КоА-гидратазы, а бетта субъединица - длинноцепочечной 3-кетоацил-КоА-тиолазы. Мутации структурного гена для -субъединицы (или других доменов) МТР, сопровождающиеся изолированной и сочетанной недостаточностью одной/трех его функций во всех тканях, фибробластах, лимфоцитах.

Тип наследования:аутосомно-рецессивный

Эпидемиология:Точная частота не известна, но, возможно, что оно относится к числу частых нарушений митохондриального ß-окисления.

Патогенез:МТР, встроенный во внутреннюю митохондриальную мембрану, выполняет функции длинноцепочечной 3-гидроксиацил-КоА-дегидрогеназы, длинноцепочечной эноил-КоА-гидратазы и длинноцепочечной 3-кетоацил-КоА-тиолазы. Дефект этого фермента приводит к нарушению продукции энергии при голодании и токсическому эффекту накопления ацил-КоА-производных 3-гидрокси- длинноцепочечных жиpных кислот на печень (жировая инфильтрация, холестатическая желтуха, гепатонекроз), сердечную мышцу (гипертрофическая кардиомиопатия), скелетные мышцы (мышечная гипотония, миоглобинурия, повышение активности сывороточной креатинкиназы).

Клинические проявления:Выделяют несколько клинических форм: неонатальная кардиомиопатическая, неонатальная с поражением печени и легкая с поздней манифестацией и преимущественным поражением скелетных мышц. Неонатальная кардиомиопатическая форма. Заболевание манифестирует в неонатальный период тяжелой гипертрофической кардиомиопатией в сочетании с тяжелыми нарушениями ритма сердца. Также характерна некетотическая/гипокетотическая гипогликемия как реакция на голодание (включая гипогликемию при родах). Прогноз неблагоприятный. Обычно ранний летальный исход происходит в неонатальный период или первые месяцы жизни. Неонатальная с поражением печени. Наиболее частая форма заболевания. Возрастом дебюта от первых суток до 2 лет. У большинства больных заболевание манифестирует как Рейе синдром. Клиника в виде острых приступов, сопровождающихся рвотой, вялым сосанием/отказом от пищи, мышечной гипотонией, гепатомегалией, гипорефлексией/ арефлексией, тахипноэ, летаргией, комой, развивается как реакция на голодание или вирусные инфекции. Приступ может привести к внезапной смерти. У некоторых больных отмечается прогредиентное течение заболевания в виде прогрессирующей кардиомиопатии, мышечной гипотонии и гепатомегалии. У всех больных выявляется лактат-ацидоз и высокая активность КФК. Форма с поздней манифестацией и преимущественным поражением скелетных мышц. Эта форма болезни манифестирует на втором-третьем десятилетии жизни (но может манифестировать и раньше) непереносимостью физических нагрузок, миалгией, миоглобинурией и повышением уровня КФК в ответ на физическое переутомление и голод.

Диагностика:Наиболее характерным является увеличение концентрации - 3-гидроксиацилкарнитинов: С16:0 , С16:1, С18:0 , С18:1. Уровень этих соединений определяют методом тандемной масс спектрометрии. Также возможно проведение ДНК-диагностики. Диагностика проводится в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН (http://www.labnbo.narod.ru) , Московском научно-исследовательском институте педиатрии и детской хирургии (http://www.pedklin.ru )

Лечение:Во время кризов показано парентеральное введение глюкозы для купирования гипогликемии и подавления липолизиса. Вне кризов - диета богатая углеводами (75%) и бедная жирами (7%). Частые кормления круглосуточно 8-6 раз/24 час с добавкой сырого зернового крахмала 1 г/кг, поздние вечерние кормления во избежание расщепления жиров. Среднецепочечные триглицериды в виде масла 2-2,5 г/кг/день как единственный источник жиров с добавками карнитина 50-100 мкг/кг/день и рибофлавина 15 мг/кг/день .

Прогноз

Ранняя диагностика и начало лечение позволяют избежать приступов метаболической декомпенсации и существенно увеличить продолжительность и качество жизни.