(ГУРЛЕР СИНДРОМ, ШЕЙЕ СИНДРОМ, ГУРЛЕР-ШЕЙЕ СИНДРОМ)
MUCOPOLYSACCHARIDOSIS TYPE I
OMIM #607014 , #607015 , #607016
Генетика: Мутации гена ?-L-идуронидазы (IDUA, OMIM*252800). Ген IDUA картирован на 4р16.3.
Тип наследования: аутосомно-рецессивный.
Частота: средняя частота 1:100 000.
Патогенез: Мутантный фермент контролирует отщепление терминального остатка ?-L-идуроновой кислоты от двух гликозаминогликанов (ГАГ) – дерматансульфата и гепарансульфата.
Клинические проявления: Синдром Гурлер (МПС I Г). Течение заболевания прогредиентное. Возраст начала заболевания – на первом году жизни (в среднем в 4-8 мес). Обычно при рождении дети выглядят нормальными, хотя уже с рождения могут наблюдаться пупочные или паховые грыжи, которые, как правило, не связывают с началом заболевания. Манифестация совокупности клинических симптомов, ведущих к постановке диагноза, имеет место в возрасте 6-24 мес и включает постепенное формирование грубых черт лица по типу гаргоилизма, скелетных деформаций по типу множественного дизостоза. Хотя эти дети на первом году жизни часто выглядят более крупными, чем их сверстники, к концу первого года делается очевидной задержка роста, которая прогрессирует, так что рост больных редко превышает 110 см. Задержка психомоторного и речевого развития становится очевидной на втором году жизни. Речевому развитию препятствует не только задержка умственного развития, но также прогрессирующая тугоухость и изменения речевого аппарата (макроглоссия). Глухота носит комбинированный нейросенсорный характер. Также на первом году жизни может манифестировать помутнение роговицы, которое носит прогрессирующий характер; позже может присоединиться глаукома.
К 3-4 годам клинический фенотип настолько сформирован, что клинический диагноз может быть заподозрен с первого взгляда: укорочение роста, короткая шея, большая голова, череп гидроцефальной формы, выступающие швы черепа, большой лоб, выступающие лобные бугры, широкая переносица, короткие носовые ходы с вывернутыми кнаружи ноздрями и гнойным отделяемым из них, открытый рот, большой высунутый язык, толстые губы, гиперплазия десен, нерегулярные зубы, шумное дыхание, тугоподвижность мелких и крупных суставов, универсальная платиспондилия и/или кифоз поясничного отдела (поясничный горб), бочкообразная или колоколообразная грудная клетка.
Облигатными симптомами заболевания являются открытая гидроцефалия, сопровождающаяся повышением внутричерепного давления, и комбинированные пороки сердца, среди которых наиболее частым является стеноз митрального клапана. Больные погибают обычно в возрасте до 10 лет от обструкции дыхательных путей, респираторных инфекций, сердечной недостаточности.
Гурлер-Шейе синдром (МПС I Г/Ш) объединяет клинические фенотипы, характеризующиеся нормальным или субнормальным интеллектом с прогрессирующей соматической патологией и множественным дизостозом.
Заболевание манифестирует в детстве, в возрасте 3-8 л. Течение заболевания прогредиентное. Тугоподвижность суставов, нейросенсорная глухота, помутнение роговицы, обструкция дыхательных путей в виде ночных апноэ могут развиться к началу-середине второго десятилетия жизни и привести к инвалидизации. Сердечно- сосудистая патология также наблюдается практически у всех больных, имеющих тяжелую или умеренно выраженную соматическую патологию, и включает поражение клапанов, утолщение миокарда, системную и легочную гипертензию, сужение коронарных артерий вплоть до инфаркта. Гидроцефалия, многие больные имеют выраженную микрогнатию, что определяет характерную форму лица. Серьезным осложнением является пахименингит в шейном отделе, приводящий к сдавлению спинного мозга, но открытая гидроцефалия встречается редко, по крайней мере, у больных с нормальным интеллектом. Хотя многие больные доживают до третьего десятилетия, в целом продолжительность жизни сокращена, и наиболее частой причиной смерти является сердечная недостаточность, внезапный сердечно-сосудистый коллапс, недостаточность и обструкция дыхательных путей.
Шейе синдром (МПС I Ш). При этой форме, манифестирующей в конце первого десятилетия тугоподвижностью суставов и характеризующейся медленным прогрессированием, рост и интеллект не страдают. Черты лица очень постепенно грубеют и изменяются по типу гаргоилизма (широкоротое лицо). Множественный дизостоз в основном представлен тугоподвижностью суставов рук, формированием «когтистой лапы», болезненной тугоподвижностью стоп, полой стопой, вальгусной деформацией коленных суставов. Нередко развивается туннельный синдром карпальной области, который, наряду с тугоподвижностью, приводит к ограничению функции верхних конечностей. Офтальмологическая симптоматика представлена помутнением роговицы, глаукомой, пигментной дегенерацией сетчатки, что сопровождается инвалидизацией больных. У некоторых больных развивается обструкция дыхательных путей, сопровождающаяся ночными апноэ. Порок аортального клапана в виде стеноза и/или регургитации характерен для данного синдрома. Пахименингит в шейном отделе, приводящий к сдавлению спинного мозга и последующей миелопатии, встречается реже, чем при синдроме Гурлер-Шейе. Тугоухость является поздним осложнением заболевания. Продолжительность жизни варьирует и может быть не изменена, что определяется многими факторами.
Диагностика: основным биохимическим маркером является снижение активности ?-L- идуронидазы в лейкоцитах, повышенная экскреция ГАГ с мочой. Также разработаны простые ДНК-тесты для выявления двух частых мутаций, которые составляют 80% всех мутантных аллелей при синдроме Гурлер. Диагностика проводится в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАМН (http://www.labnbo.narod.ru).
Лечение: Методы терапии включают трансплантацию гемопоэтических клеток при синдроме Гурлер. Проведение трансплантации до возраста 2-2,5 лет позволяет избежать осложнений со стороны нервной системы.
Фермент-заместительная терапия – препарат «Альдуразим» (фирма «Genzyme»). Препарат зарегистрирован на территории Российской Федерации в 2008 году. Показан для лечения экстраневральных осложнений при МПС I типа.